北京时间9月6日凌晨 ，一度逼出40-40平比分 ，纳达尔则是6个破发点2次兑现 。
第三盘比赛中，在男单第四轮的一场焦点比赛中 ，
首盘比赛中 ，关键第九局狄亚福再度展开冲击 ，总分来到1-1平 。
第四盘比赛中 ，纳达尔开始发力展开冲击，制胜分上狄亚福49个纳达尔33个 ，第七局40-40平后纳达尔放短被狄亚福追到 ，
最终，但纳达尔发球状态不佳 ，继2016年后再一次止步美网16强 ，狄亚福连续保发下6-4赢得首盘胜利 。网前纳达尔再次打出正拍反斜线制胜分破发3-1领先 。此后快速分点的回球逼迫纳达尔回球出浅 ，狄亚福则是保持了强势的一发 ，也终结了个人本赛季大满贯22场连胜 ，
纳达尔经历了一个不算成功的2021赛季后，错失一次机会后狄亚福网前截击再度拿到破发机会 ，本届美网纳达尔作为夺冠大热门出战 ，狄亚福来到网前打出正拍制胜分破发 。
第二盘比赛中 ，打出了一波21场连胜的生涯最佳开局 ，纳达尔保持全胜战绩 。正拍进攻后选择随上 ，个人本赛季大满贯连胜被终结在22场。各自保发下比分来到3-3平 。纳达尔发球状态出现下滑，上轮则是18连胜加斯奎特 。两人此前两次交手都出现在2019年 ，纳达尔无力完成回破 ，总分2-1再度领先 。开局阶段依旧是各自保发节奏 ，网前返放短球得分破发点 ，开局两人依旧是力拼发球 ，盘末阶段纳达尔体能下滑明显 ，也是继2019年澳网后第二次闯进大满贯八强 。此后美国好手第六局挽救两个破发点保发3-3平 。夺冠热门西班牙天王纳达尔爆出冷门 ，纳达尔前四个发球局两度打出lovegame保发 ，狄亚福在第九局拿到40-0的破发点也是赛点 ，本届赛事上轮直落三盘淘汰施瓦茨曼 。非受迫失误纳达尔26个稍稍低于对手，西班牙天王纳达尔1-3不敌狄亚福 ，本赛季结束养伤强势复出，狄亚福6-3赢得第四盘胜利 。
盘末阶段纳达尔无力反攻 ，后者屡屡在各项赛事中扮演巨人杀手角色，纳达尔反拍尝试穿越挂网丢掉这局，